Миокардит – современное состояние проблемы

(5 Голосов)
Рейтинг пользователей: / 5
ХудшийЛучший 

Ф.Н. Палеев

Миокардиты (М) – это поражения сердечной мышцы преимущественно воспалительного характера, обусловленные непосредственным или опосредованным через иммунные механизмы воздействием инфекции, паразитарной или протозойной инвазии, химических и физических факторов, а также возникающие при аллергических и аутоиммунных заболеваниях.

Классификация. В 1978 г. была опубликована, а в 1981 г. обсуждена и одобрена на VII Всесоюзной конференции ревматологов классификация М Н.Р. Палеева и М.А. Гуревича. В 2002 г. эта классификация была уточнена и предложена в новой редакции Н.Р. Палеева, М.А. Гуревича и Ф.Н. Палеева, в которой учтены результаты последних исследований иммунных механизмов патогенеза.

Этиология и патогенез. Наиболее частой причиной М является вирусная инфекция. По данным ряда авторов [2,5], около 50% всех случаев болезни вызывает вирусы Coxsackie группы B. Связь с предшествующей инфекцией выявляется у 60,7–82% больных М. Несмотря на это, попытки обнаружить вирусные частицы в миокарде у больных острым М часто остаются безуспешными. По данным европейского многоцентрового исследования ESETCID из 526 больных с четкими признаками острого воспаления в миокарде лишь в 7% случаев были обнаружены вирусные частицы, в остальных выявлен аутореактивный вируснегативный М.

Чаще всего инфицирование кардиторопным вирусом происходит на фоне ослабления иммунной системы, вызванного перенесенным ОРЗ или ОРВИ. Отчасти, это объясняет наличие «периода сцепления» от 7 до 28 дней между симптомами ОРВИ и кардиальной симптоматикой. Последние исследования показали, что на поверхности кардиомиоцитов имеется специфические, так называемые CAR и DAF рецепторы, обеспечивающие связь вирусов Coxsackie и аденовирусов с кардиомиоцитом, что объясняет их тропность к миокарду.

Вирусная инвазия и вирусопосредованное повреждение кардиомиоцитов стимулирует реакцию иммунной системы организма, направленную на элиминацию вирусных частиц, уничтожение инфицированных кардиомиоцитов, ограничение распространения вируса. При адекватном функционировании иммунной системе удается элиминировать вирус из ткани миокарда в течение 5–7 дней. В этот период заболевания формируется очаг воспаления в миокарде, активируются NK-клетки, способные передавать сигнал к апоптозу инфицированным кардиомиоцитам. В очаге воспаления накапливается свободная жидкость, макрофаги, лимфоциты, преимущественно Т-лимфоциты, среди которых основными являются Т-хелперы и Т-цитотоксические лимфоциты. В миокарде и крови больных острым М в этот период определяется повышенный уровень фактора некроза опухоли (ФНО), интерферона (ИФН), интерлейкина (ИЛ-2), молекул адгезии ICAM-1, VCAM-1. Показано, что ИФН ограничивает распространение вируса на непораженные кардиомиоциты, блокируя их рибосомальный синтез. Ряду исследователей удалось показать, что повышенный уровень ФНО? играет важную роль в прогрессировании М, оказывая цитототоксическое воздействие на кардиомиоциты особенно в сочетании с ИФН. Важная роль принадлежит цитотоксическим Т-лимфоцитам, которые после взаимодействия с антигенпрезентирующими клетками способны лизировать инфицированные кардиомиоциты.

Не менее важна в формировании начальных стадий аутоиммунного конфликта роль CD4-клеток – Тh-клеток (Т-хелперов). Баланс между субпопуляциями Т-хелперов 1 и 2 типа (Th1 и Th2), регулирующих цитотоксические Т-лимфоциты и В-лимфоциты соответственно, определяет закономерное течение воспалительного процесса. Взаимодействие между субпопуляциями осуществляется посредством регулирующих цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИФН, ФНО. Закономерная смена активности Тh1 на Тh2 обеспечивает инициацию процессов соматического мутагенеза и синтез высокоаффинных антимиокардиальных аутоантител IgG-класса. Анализ изменения числа CD4+-лимфоцитов в зависимости от стадии заболевания (разгар или затухание воспалительного процесса) показал, что в период активного М в периферической крови повышено число CD4-клеток, а иммунорегуляторный индекс (ИРИ – соотношение хелперов и супрессоров CD4 /CD8 ) также превышает норму. По мере выздоровления доля CD4-клеток снижается, а ИРИ приближается к норме.

Механизм индукции аутореактивных к миокарду В-клеток значительно более сложный, доказан ряд механизмов, стимулирующих пролиферацию аутореактивных клонов В-лимфоцитов и продукцию ими соответствующих антимиокардиальных аутоантител: (1) основным стимулом являются миокардиальные «скрытые» аутоантигены, появляющиеся в крови в результате лизиса кардиомиоцитов; (2) в ряде экспериментов доказана роль бактериальных и, особенно, вирусных антигенных белков обладающих перекрестной реактивностью с аутоантигенами ткани миокарда и получивших название мимикрирующих антигенных детерминант [5], что подтверждается обнаружением у этих больных аутоантител к кардиомиозину, ?-адренорецепторам, адениннуклеотидтранслокатору и других, способных связываться как с вирусными, так и с кардиальными антигенами. До конца не ясно, какие механизмы лежат в основе процессов ограничения воспаления и выздоровления пациентов. Известно, что большинство М протекает бессимптомно или малосимптомно и завершается самовыздоровлением. Лишь часть заболевших попадают в стационар с явлениями сердечной недостаточности или тяжелыми нарушениями ритма и проводимости. Наши исследования показали, что одним из механизмов прогрессирования заболевания может являться нарушение элиминации клонов активированных лимфоцитов, степень которой коррелировала со степенью сердечной недостаточности больных М.

К активации потенциально аутореактивных Т-лимфоцитов может приводить и существующий дисбаланс или дефекты в системе регуляторной цитокиновой сети. Так, например, избыточная экспрессия ИФН может приводить к усилению экспрессии на миоцитах генов MHC (главного комплекса гистосовместимости, HLA – у человека) класса II, которые, в свою очередь, активируют аутореактивные клоны Т-лимфоцитов, вызывая в итоге Т-зависимый аутоиммунный лизис и фиброз участков миокарда. Иными словами, действующие на начальных этапах неспецифические факторы системы иммунорегуляции могут индуцировать появление активных цитотоксических Т-лимфоцитов, выполняющих деструктивные функции по отношению к миокарду как органу-мишени и источнику аутоантигенных детерминант.

Наше исследование показало, что у больных со злокачественным течением М на фоне выраженной активации цитотоксических реакций иммунной системы выявляется повышение уровня аутоантител к кардиомиозину, как класса IgM, так и IgG. Выявленные изменения свидетельствуют о выраженном антителопосредованном цитотоксическом повреждении миокарда не инфицированного вирусом, что, на наш взгляд, является важным механизмом утяжеления течения М. Причиной таких изменений может быть дисбаланс в уровнях регуляторных цитокинов, таких как (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-12,), обнаруженный нами у этих пациентов.

Симптоматика, течение миокардитов. При инфекционно-иммунных М у большинства больных выявляется связь между симптомами ОРВИ и симптомами поражения миокарда, «период сцепления» обычно составляет от 1 до 4 недель. Клиническая картина М складывается из симптомов поражения собственно миокарда и признаков воздействия инфекционного агента на другие органы и системы.

У 30% больных наблюдается застойная сердечная недостаточность (СН), тяжесть которой определяется распространенностью поражения сердечной мышцы, нарушениями ритма, исходным состоянием миокарда. При тяжелом течении М нередки тромбоэмболические осложнения, чаще в системе малого круга кровообращения.

Исследования состояния центральной гемодинамики с помощью неинвазивных и инвазивных методов (эхокардиография, тетраполярная реоплетизмография, термодилюция, радиоизотопный метод) позволили выявить у 70% больных М скрытую (доклиническую) стадию СН, у 30% – грубые изменения гемодинамики со снижением фракции выброса, уменьшением минутного объема сердца, повышением конечных систолического и диастолического объемов левого желудочка. При ЭхоКГ определяются гипо- и акинезия различных отделов миокарда, дилатация полостей сердца (чаще левых), симптомы регургитации (чаще митральной).

Общепринятые лабораторные методы исследования не дают существенной диагностической информации. Маркеры повреждения миокарда, такие как КФК-МВ, тропонин Т и I у ряда больных острым М повышены. При этом наиболее информативным маркером для больных острым М является тропонин, повышенный уровень которого определяется только в течение первого месяца острого М.

Известна важная роль базофилов в реакциях гиперчувствительности немедленного и замедленного типов. Базофилы и тучные клетки являются клетками-мишенями, на поверхности которых протекает реакция антиген-антитело с дегрануляцией этих клеток и высвобождением биологически активных веществ. У 90% больных М тест дегрануляции базофилов превышает норму в 2–3 и более раз, что позволяет использовать его в диагностических целях.

Диагностика миокардитов. Клинические, иммунологические, биохимические, морфологические исследования последних лет позволили весьма существенно повысить эффективность диагностики М. Известные диагностические критерии М (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, 1964, 1973, 1980; Насоновой В.А. и Бронзовой И.А., 1978; Палеева Н.Р. и соавт., 1976–1998, и др.) в значительной мере сохраняют свое клиническое значение, однако проблемы диагностики и дифференциации заболеваний миокарда нельзя признать окончательно решенными. Принято считать, что диагноз М правомочен при сочетании предшествующей инфекции (или другого заболевания, например, лекарственной аллергии) с двумя или более из уже указанных признаков поражения миокарда: патологическими изменениями ЭКГ, повышением уровня лактатдегидрогеназы и кардиальных фракций ее изоферментов, маркеров повреждения миокарда (тропонина Т или I, КФК-МВ), кардиомегалией, застойной СН, тахикардией, ослабленным I тоном, ритмом «галопа» и др.

Иногда клинико-лабораторных данных оказывается недостаточно для диагностики заболевания и тогда проводят субэндомиокардиальную биопсию правого желудочка. Для М наиболее характерна инфильтрация лимфоцитами интерстициальной ткани в сочетании с дегенеративными и (или) некротическими изменениями мышечных волокон. Современные методы иммуногистохимии позволяют определить различные популяции лимфоцитов в биоптатах миокарда: идентифицировать Т-хелперы (CD4) и Т-цитотоксимеские (CD8) лимфоциты, активированные лимфоциты, NK-клетки, макрофаги, измерить уровень и активность различных цитокинов (ФНО, ИФН, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10). Кроме того, с помощью ПЦРдиагностики можно определить наличие вирусной ДНК или РНК в ткани миокарда, что свидетельствует о персистировании вируса в миокарде больного.

В последнее время стало возможным использование сцинтиграфии миокарда с различными изотопами и/или магниторезонансной томографии с контрастированием для подтверждения диагноза М. Наиболее надежный метод – сканирование с моноклональными антителами к кардиомиозину, меченными In111 (чувствительность метода почти 100%, специфичность 60%). В качестве маркеров, тропных к воспалению, можно использовать Ga67, лейкоциты, меченные Тс99-ГМПАО. Интересные результаты получены исследователями при использовании магнитной резонансной томографии с контрастом, избирательно накапливающимся в очаге воспаления.

Лечение и профилактика. В последние годы усилия клиницистов, иммунологов, патофизиологов, ученых многих других специальностей направлены на поиск эффективных этиотропных и патогенетически обоснованных методов лечения М.

Анализ результатов клинических исследований, посвященных разработке принципов лечения М, которые были проведены во многих странах мира с 1980 по июнь 1997 г., позволяет заключить Garg и соавт., что ни одна из использованных схем лечения (преднизолон, преднизолон в сочетании с азатиоприном или циклоспорином, интерферон, гормоны тимуса) не приводила к улучшению сократимости миокарда и не повышала выживаемость пациентов с М. Одной из причин столь пессимистического вывода является отказ от этиотропной терапии. Другая причина состоит, очевидно, в чрезвычайной неоднородности групп наблюдавшихся пациентов и прежде всего в нозологическом отношении. Несмотря на это врачи и ученые не прекращают попыток разработать этиотропную и патогенетически обоснованную терапию и доказать ее эффективность.

Экспериментальные разработки последнего десятилетия внушают оптимизм в поиске новых методов воздействия на иммунную систему: показана возможность использования моноклональных антител к интерлейкину 2 и лимфоцитофереза; создан низкомолекулярный синтетический иммуноактивный препарат, названный FK-565, который уменьшает внутриклеточную репликацию вируса, активизирует механизмы макрофагальной защиты; весьма обнадеживающими выглядят предложения об использовании Th2-цитокинов; антител к поверхностным антигенам Т-лимфоцитов. Не прекращаются попытки поиска новых мощных иммунодепрессантов и возможность их использования у больных М. Так, совсем недавно появился препарат муромонаб, представляющий собой моноклональные антитела к рецептору лимфоцитов CD3 и оказывающий мощный иммуносупрессивный эффект.

Клиническая практика показывает, что применение нестероидных противовоспалительных средств (ортофен, вольтарен, диклофенак, аспирин и др.) и глюкокортикоидов (преднизолон) оказывает противовоспалительное и антиоксидантное действие: первые снижают содержание продуктов перекисного окисления липидов и повышают активность ферментов антиоксидантной защиты, вторые влияют преимущественно на активность каталазы - фермента, катализирующего разложение перекиси водорода с образованием кислорода и воды.

При тяжелом диффузном М, сопровождающемся кардиомегалией и застойной СН, а также осложнившимся перикардитом, при рецидивирующем течении М применяются кортикостероидные препараты. Дозы преднизолона не превышают 30-40 мг в сутки, препарат назначают обычно до 1,5-2 мес с постепенным снижением дозы вплоть до полной отмены и переходом на прием препаратов хинолинового ряда, противовоспалительных нестероидных средств.

В связи с важной патогенетической ролью при М биологически активных веществ – гистамина, адреналина, 5-окситриптамина, кининов – в комплекс лечения включают препараты с антибрадикининовыми свойствами: пармидин (ангинин, продектин), контрикал (трасилол). Один из важнейших путей терапевтического воздействия на аутоиммунное воспаление – применение иммуномодуляторов. Поиски иммунокорригирующего влияния различных групп препаратов привели исследователей к обнаружению такого эффекта у амиодарона и пентоксифиллина.

Последнее десятилетие ознаменовалось широким использованием в лечении СН ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (капотена, эналаприла, лизиноприла и др.). Назначение препаратов особенно показано при выраженных признаках застойной СН, однако их использование требует тщательного титрования дозы изза опасности резкого снижения артериального давления. Начальные дозы обычно составляют для эналаприла 2,5 мг 1-2 раза в день.

Литература

  1. Палеев Ф.Н. Миокардиты // Мед. помощь. – 2002. – № 6. – С. 3–9.
  2. Палеев Н.Р., Гуревич М.А. Некоронарогенные заболевания миокарда. Состояние проблемы // Клин. мед. – 1998. – Т. 76, №9. – С. 4–8.
  3. Huber S.A., Kupperman J., Newell M.K. Hormonal regulation of CD4(+) T-cell responses in coxsackievirus B3-induced myocarditis in mice // J. Virol. – 1999. – V. 73, №6. – P. 4689–4695.
  4. Hufnagel G., Pankuweit S., Richter A. et al. The european study of epidemiology and treatment of cardiac inflammatory diseases (ESETCID) // Herz. – 2000. – V. 25, №3. – P. 279–285.
  5. Maisch B., Portig I., Ristic A. et al. Definition of inflammatory cardiomyopathy (myocarditis): on the way to consensus // Herz. – 2000. – V. 25, №3. – P. 200–209.

Вы знаете, как уже сотни тысяч людей по всему мире сумели восстановить свой иммунитет и избавится от множества хронических заболеваний. Современный иммуномодулятор нового поколения – трансфер фактор действительно работает для укрепления иммунитета, эффективно воздействуя на все звенья иммунной системы, улучшая и укрепляя здоровье.

Комментарии (0)Add Comment

Написать комментарий
меньше | больше

busy
Яндекс.Метрика
Bearcup © Все права защищены